美国开发出能杀死所有实体瘤的化药？其实真的没什么好兴奋的

• 2023-08-03 19:03:16 来源：手机网易网

8月1日，美国最大的癌症研究和治疗组织之一City of Hope（希望之城）在其官网发布新闻稿称，其研究人员开发了一款靶向化疗药物AHO1996。据前述新闻稿，在临床前研究中，该药物可以 “杀死所有实体恶性肿瘤”。AOH1996是一种靶向增殖细胞核抗原（PCNA）的小分子抑制剂。该研究结果发表于Cell Chemical Biology（《细胞化学生物学》）。

当下，癌症治疗药物日渐丰富，但有限甚至极低的生存率、病痛折磨还是不免让人“谈癌色变”。因此，近日，前述研究结果引起大众热议。不过需要注意的是，业内普遍认为，“杀死所有实体瘤”的说法有夸大的成分，且该药距离真正上市用于患者治疗还需要更多证据和很长时间。

(资料图)

简单来说，如果现在就把这项发现当成一个可以改变癌症治疗的东西，实在是为时尚早，也是大大的过于乐观了。

PCNA是一种细胞周期相关蛋白，通常会在细胞核内合成，是DNA聚合酶的辅助蛋白，在复制起始和延长中发挥关键作用。

据希望之城官网新闻稿，PCNA的突变体对所有扩展肿瘤的DNA复制和修复都起到至关重要的作用。前述论文的主要作者、希望之城贝克曼研究所分子诊断和实验治疗学系副研究教授Long Gu博士表示，“我们发现PCNA是癌细胞核酸复制错误增加的潜在原因之一。”

基于此，研究者开发了PCNA蛋白的抑制剂用于治疗癌症。在作用机制上，AOH1996通过破坏细胞生殖周期选择性地杀死癌细胞。具体而言，该药阻止了带有受损DNA的细胞在G2/M期分裂，以及在S期复制有缺陷的DNA。这也就阻止了癌细胞的增殖。最终的结果是，AOH1996导致癌细胞死亡（细胞凋亡），但不中断健康干细胞的生殖周期。

新闻稿称，临床前研究显示，AOH1996在治疗乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌细胞的研究中具有疗效。并且，无论是作为单独治疗还是作为联合治疗，都可以抑制肿瘤生长，但不会引起可察觉的副作用。

同时，试验表明，AOH1996使癌细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的化学制剂的影响，例如化疗药物顺铂。这暗示了AOH1996可能成为联合治疗以及开发新化疗药物的有用工具。

不过，前述说法存在争议之处。一方面，就研究团队发表于Cell Chemical Biology的论文而言，文章并未明确提及“杀死所有实体瘤”。这一说法仅出现在希望之城官网的新闻稿中。另外，据前述论文，研究者在70多个癌细胞系和几组正常细胞中测试了AOH1996。

但是，科普博主、从事肿瘤免疫新药研发工作的周叶斌在其科普文章中表示，在肿瘤的高异质性下，70多个癌细胞系的覆盖率并不算高。其以一篇聚焦乳腺癌的研究为例，仅乳腺癌，研究中涉及的细胞系就达到92个。

更关键的是，从药物机制上说，“杀死所有实体瘤”的说法既不可靠、也不科学。

癌细胞的一个重要特征是生长迅速。从上世纪四五十年代起，随着氮芥、氨基蝶呤、长春花碱等药物用于癌症治疗，化药就登上了历史舞台。前述药物被认为是第一代化药。

8月3日，清华大学药学院首任院长、全球健康药物研发中心（GHDDI）主任丁胜教授向界面新闻介绍，这些药物针对的是细胞生长的核心机制，如通过影响DNA复制，杀死快速分裂、增殖的癌细胞。可以简单理解为在第一代化药作用下，“谁长得快，谁死得也快”。

但问题在于，细胞生长并非是癌细胞独有的标志，这也是正常细胞的生命活动。所以，针对细胞生长的细胞毒性药物最终也会攻击到健康细胞。化疗时头发脱落、骨髓抑制、皮肤脱屑等情况都是人体内生长最快的正常细胞承受化疗副作用的体现。

丁胜介绍，细胞生长实际上属于“位于下游”、所有细胞生命活动最基本、本质的机制。针对这类机制的结果是，对很多细胞都有“不小的药效”，但也会“误伤”正常细胞。就像长江上游有不同的分支，精准干预就是哪条分支出了问题干预哪条，被干预的支流就不在流入长江了。要是在下游的入海口设一座大坝，那上游所有的支流就都被干预了。

而当下癌症靶向药物研发的趋势即是越来越精准，作用在位于“上游”的机制，以区别对待癌细胞和正常细胞。如二代化药即针对癌症的具体突变，进行靶向治疗。

丁胜告诉界面新闻，据前述论文，AHO1996在概念上实际和一代化疗药物同属一大类。前者干预的是DNA修复的过程。这就带来两个问题，一是对人潜在的毒副作用。二是，即使“强如”一代化药，也不是对所有癌症都有效。因为不同的癌症具有各种不同的致病原因、进展特征等。

这一点在前述论文中也可以观察到。在对异种移植了神经母细胞瘤、乳腺癌、小细胞肺癌的小鼠身上测试AHO1996的抗癌活性，可以发现，该药对前两种癌症的抑制效果较为明显，神经母细胞瘤甚至有缩小的趋势，而小细胞肺癌则相对弱一些。

图源：前述论文。小鼠肿瘤大小随治疗时间的变化。从左至右分别为携带神经母细胞瘤、乳腺癌和小细胞肺癌的异种移植瘤SCID小鼠。黑色曲线为对照组，灰色曲线为AHO1996治疗组。

此外，需要注意的是，前述研究仅为基于动物模型的临床前研究。也就是说，无论是AHO1996抑制肿瘤的效果还是安全性都不来自于人体试验。丁胜表示，只能说动物试验得到的是标准的、初步的数据，这些数据在人体临床试验中复现存在非常大的不确定性。

而纵观药品发现的历史，在临床前研究中展现出令人兴奋的数据、被认为具有改变一个治疗领域的产品数不胜数，但它们绝大多数都在后续的人体临床试验中失败了。可以说，仅仅一个临床前的数据，是不具备说服力的。如仅凭一个临床前的研究就认为它一定有用，是与“双黄连抗新冠”一样荒谬的事情。

例如，论文中称，研究结果表示，AHO1996对癌症和正常细胞之间的敏感性差异不少于30倍。丁胜分析，这些数据是有一定意义的，说明了AHO1996有一定的选择性，但目前披露的信息有限。该选择性基于动物试验，且只观察了一部分指标。换到人体中，AHO1996针对各种不同的器官、组织、细胞的分布、代谢等特征、具体影响都还不得而知。

目前，该药物已经进入临床1期阶段，并由希望之城授权给了RLL,LLC，后者是一家由Malkas等人共同创立并持有经济利益的生物技术公司。

据北美临床试验数据中心官网（clinicaltrials.gov），该药的1期临床试验是一项开放标签的单臂实验，预计入组8名参与者，主要目标为确定PCNA抑制剂AOH1996的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制毒性（DLT），并评估该药的推荐2期剂量。该试验始于2022年8月，预计完成时间为2024年3月，主要终点为不良事件（AEs）的发生率（时间范围：最后一次给药最多30天后）；以及剂量限制毒性（长达28天（第1周期））。

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